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13 noviembre, 2015

Un perro criado para tener distrofia muscular salvado por una mutación sorpresa

Un estudio en un Perro ofrece una vía potencial a nuevos tratamientos para la enfermedad de la distrofia muscular de Duchenne (DMD)

Ringo, un Golden Retriever nacido en el 2003 en un criadero de Brasil, no se le pronosticaba vivir mucho tiempo. Los investigadores los criaron a él y a sus compañeros de camada para heredar una mutación genética que causa la distrofia muscular grave. Esperaban que los cachorros pudieran dar una idea de la distrofia muscular de Duchenne (DMD), una enfermedad humana intratable y en última instancia fatal causada por la inactivación del mismo gen.

Pero los músculos de Ringo no se atrofian al igual que el de sus hermanos de camada, y los investigadores han determinado ahora el por qué: Ringo nació con otra mutación que parece haberle protegido de la enfermedad, según un artículo publicado en Celda1. Los científicos esperan que mediante el estudio de la mutación de Ringo, que nunca antes se había relacionado con la distrofia muscular, puedan encontrar nuevos tratamientos para la enfermedad.

Tanto como 1 entre 3.500 niños heredan mutaciones que producen una versión rota de una proteína llamada distrofina, causando la DMD. (La enfermedad se presenta en los niños debido a que el gen de la distrofina se encuentra en el cromosoma X, por lo que las niñas deben heredar dos copias del gen mutado para desarrollar la DMD.) La proteína ayuda a mantener las fibras musculares juntas, y su ausencia interrumpe el ciclo regenerativo que reconstruye el tejido del músculo. Con el tiempo, la grasa y el tejido conjuntivo reemplazan la masa muscular, y las personas con DMD a menudo se convierten en dependientes de una silla de ruedas antes de la adolescencia. Pocos sobreviven más allá de los treinta años.

Casos especiales

Algunas hembras de Golden Retriever llevan mutaciones de distrofina que causan una enfermedad similar cuando se trasmite a los cachorros machos. Los criadores de perros pueden evitar esto a través de la detección genética. Pero Mayana Zatz, genetista de la Universidad de São Paulo, en Brasil, y sus colegas se propusieron juntarse para criar cachorros con la mutación para modelar la enfermedad humana.

Las pruebas de ADN confirmaron que Ringo había heredado la mutación de distrofina, pero no mostró ninguno de los síntomas graves. El caso de Ringo había desconcertado a Zatz y a su equipo, por lo que decidió seguir de cerca su vida en el criadero de su laboratorio. "Tratamos a los perros aquí como niños", dice Zatz. "Ellos están muy bien cuidados, tienen un lugar para correr, tienen sol y el aire acondicionado cuando hace calor."

Ringo demostró ser algo alborotador. "Cuando la gente se deja la puerta abierta el se postularía y se aparea", dice Zatz. En total, Ringo engendró 49 cachorros con cuatro hembras diferentes, "de un apareamiento natural", ella y sus colegas lo cuenta en un documento. Uno de sus cachorros, Suflair, tampoco nunca desarrolló la distrofia muscular completa, a pesar de heredar un gen defectuoso de la distrofina.

Estos fueron dos perros muy inusuales, el padre y el hijo, así que decidimos cartografiar el gen que podría ser el modificador ", dice Louis Kunkel, genetista del Hospital de Niños de Boston, en Massachusetts, quien fué el primero que identificó el gen y la proteína responsable de la DMD en el año 1980. Kunkel se involucró con Ringo y Suflair cuando una ex estudiante graduada en el laboratorio de Zatz, Natassia Viera, hizo un post-doctorado en su laboratorio.

El Gen Rescatador

El equipo comparó los genomas de Ringo y Suflair con los de otros perros Golden Retriever con distrofia muscular y se identificó una mutación en un gen del desarrollo, Jagged1, que distingue el padre y el hijo de entre 31 perros gravemente afectados en la misma colonia. Los músculos de Ringo y su hijo albergaban niveles más altos de la proteína Jagged1 en comparación con los otros perros afectados. Cuando los investigadores imitaron este rasgo en un pez cebra que carecen de distrofina, sino que también protege a los peces de un desgarramiento muscular y otros síntomas de la distrofia muscular.

Kunkel dice que el equipo todavía no sabe cómo los niveles más altos de Jagged1 protegen a los perros de la distrofia muscular. La proteína es un reproductor en una vía con un papel en muchos aspectos de la biología, incluyendo el desarrollo y la regeneración muscular. Tal vez, dice Kunkel, Ringo y Suflair que tienen la mutación Jagged1 les compensa los problemas de regeneración muscular causados por la falta de la distrofina. Ahora están buscando fármacos que producen niveles más altos de Jagged1 en ratones y peces cebra. Pero Kunkel advierte que será difícil de imitar la biología exacta de los perros con un fármaco.

Elizabeth McNally, genetista de la Universidad de Northwestern Feinberg School of Medicine en Chicago, Illinois, piensa que las mutaciones que contrarrestan la distrofia muscular podrían apuntar a nuevos tratamientos, no sólo para la DMD, sino también para otras causas de la atrofia muscular, incluyendo la vejez. "Me encanta que saliera del modelo de un perro", dice ella.

Ringo murió el año pasado con 11 años de edad, dentro de la vida normal de un Golden Retriever. Con casi 10 años de edad, Suflair está mostrando su misma edad también. "Suflair puede caminar pero no puede saltar más", dice Zatz. "Pero él es un perro viejo."


Por: Ewen Callaway

Centro Veterinario Leuka

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